הורמון הגדילה (GH) הוא המווסת העיקרי של הגידול וההתפתחות של הגוף, של המטבוליזם, של התפקוד המיני בכבד ושל ההזדקנות (1,2). הכבד מכיל את הרמה הגבוהה ביותר של קולטנים ל-GH, ולכן הוא המיקום העיקרי של הורמון זה, אבל כל הרקמות בגוף מגיבות ל-GH (1). להורמוני המין המופרשים מההיפופיזה יש השפעה גדולה על הוויסות בכבד.
אסטרוגן חשוב המצוי ביונקים 17-beta –estradiol ( E2) הוא בעל פעילות פיזיולוגית שאינה מוגבלת לאברי רבייה זכריים או נקביים (1). ההשפעה של האסטרוגן מתבטאת דרך שני תת-טיפוסים של קולטנים, ER-alpha, ER-beta. אסטרוגן יכל לשנות ביטוי של גנים.
הפוטנציאל של האינטראקציה בין האסטרוגן לבין הויסות של GH, המטבוליזם והתפקודים של הדיפרנציאציה המינית בכבד הם בעלי חשיבות ביולוגית וקלינית. אסטרוגן יכל לשנות את הפעילות של GH בכבד על ידי שינוי הפרשת GH מההיפופיזה. הכבד הוא מטרה ישירה של אסטרוגן כי הוא מתחבר לקולטן ER-alpha, הקשור להתפתחות של הכבד, לויסות של המסלולים המטבוליים של הכבד, לצמיחה, להגנה מפני רעלנים, לפוריות, למטבוליזם של שומנים ולרגישות לאינסולין (3).
יחסי הגומלין בין הכבד ו-GH קשורים באופן קליני, בגלל התפקידים הפיזיולוגיים של ההורמונים האלה , והפיזור הרחב של האסטרוגן והתרכובות הקשורות אליו אצל בני אדם (1). ניתן לעמוד על הקשר הזה ביניהם כשמתבוננים בהשפעות השליליות שיש לאסטרוגן שנותנים לאנשים, על הויסות והתפקודים המטבוליים שיש ל-GH על הכבד (4). עלולה להיות לכך השפעה קשה על הפיזיולוגיה של הכבד בתקופת ההתבגרות (1). להורמונים האלה יש חשיבות גדולה בכבד. אסטרוגן יכל לשנות את הפעילות של GH בכבד (1).
הבסיס הפיזיולוגי להפרשת GH מההיפופיזה
GH הוא הורמון פפטידי המורכב מ-191 חומצות אמינו, בעל שרשרת יחידה.
הוא מופרש מהחלק הקדמי של בלוטת ההיפופיזה. בנוסף, GH נוצר גם בריקמה שמחוץ להיפופיזה (1). הויסות של הפרשת GH מההיפופיזה דורש פיקוח מורכב של המערכת הנוירו-אנדוקרינית, שכולל שיתוף של נוירוטרנסמיטורים אחדים והפידבק של הורמונים ושל גורמים מטבוליים (5).
הפרשת GH מבלוטת ההיפופיזה מווסתת על ידי שני פפטידים עיקריים מההיפותלאמוס: הורמון מזרז GH releasing hormone (GHRH) והורמון somatostatin מעכב (SS).
האיזון בין שני הפפטידים האלה, המזרז והמעכב, מושפע מגורמים ממריצים, כגון המזון, השינה, תרגול, הורמונים של התירואיד, הורמוני המין,
ומגורמים מעכבים, כגון, גלוקוקורטיקואידים, (IGF-I) insulin-like Growth Factor. השילוב הסופי ביניהם מתרחש בהיפותלאמוס.
הפרשת GH מההיפופיזה מופחתת בעיקר על ידי פידבק שלילי של שני איתותים: של GH של ההיפופיזה עצמה ושל Insulin-like GH מהכבד.
בנוסף משפיעים על הפרשת GH פקטורים מטבוליים מהפריפריה, כגון, אינסולין, גלוקוז, חומצות אמינו, חומצות שומן חופשיות, לפטין ו-ghrelin.
גרלין "הורמון הרעב" הוא פפטיד הנוצר על ידי תאי גרלין במערכת העיכול. הוא פועל כנוירופפטיד במערכת העצבים המרכזית. בנוסף יש לו תפקיד בוויסות, פיזור ושימוש באנרגיה.
גרלין מופרש כשהקיבה ריקה וכשהיא מתמלאת הפרשת ההורמון נפסקת. הקולטן שלו מצוי באותם התאים במוח כמו הקולטן ללפטין "הורמון השובע".
הפקטורים האלה, שנראים כמתאמים של הסטטוס המטבולי של הגוף עם הפרשתGH , הם קודם כל קשורים לסטטוס המטבולי של הגוף. הקשר הזה מתאים לתפקיד של GH בוויסות המטבוליזם, השומן והצמיחה.
סטרואידים של מערכת הרבייה הם גם מווסתים של הפרשת GH מההיפופיזה, והם גם מסדירים את המיניות הספציפית הקשורה לפיזיולוגיה של הכבד (1) .
סטרואידי המין של העובר ואלה של גיל הבגרות מפקחים על הכושר של ההיפותלאמוס לייצר את הדימורפיזם המיני של הפרשת GH מההיפופיזה בהתבגרות (6).
לסיכום: שני הורמונים של ההיפותלאמוס, GHRH ו- SS מפקחים על ייצור ושחרור של GH מבלוטת ההיפופיזה.
GHRH מווסת על ידי פידבק שלילי מריכוז שלGH שבדם וריכוז IGF-I.
FFA (חומצות שומן חופשיות) מעכבות שחרור של GH, ואילו לפטין וגרלין
מזרזוים את שחרור ההורמון.
הורמונים של המין ופקטורים נוספים פועלים במשותף להמרצת שחרור של GH. GH הזורם בגוף מגביר באופן ישיר ייצור של IGF-I באיברים רבים.
IGF-I המיוצר בכבד הוא המקור העיקרי ל-IGF-I שבדם.
GH משפיע באופן ישיר על רקמות, לפעמים באופן עצמאי מהפעילות של IGF-I.
רוב ההורמון מופרש בשלב הראשון של השינה, כשעה לאחר שנרדמים. במשך היום מופרש GH בגלים, בפרקי זמן של 3-5 שעות. יש הבדלים גדולים בהפרשת ההורמון בימים שונים ובין אנשים שונים.
הורמון הגדילה קשור בקשר לינארי עם הצמיחה במיוחד בתקופת הילדות. הכבד הוא איבר המטרה הראשי והמקור העיקרי ל-IGF-I הזורם בגוף.
להורמון הגדילה יש השפעות מטבוליות חשובות במשך כל החיים. הן משפיעות במיוחד על פירוק של שומנים בריקמה השומנית, שכתוצאה מכך יש עליה בזרימה של חומצות שומן חופשיות למחזור הדם.
בכבד ובשרירים GH מגביר ספיגה של טריגליצרידים על ידי המרצה של lipoprotein lipase (LPL) ואחר כך מגביר את האחסון שלהם.
ההשפעה של GH על המטבוליזם של הפחמימות יותר מסובכת, ויתכן שהוא מתווך באופן עקיף על ידי האנטגוניזם של פעילות האינסולין.
להורמון הגדילה יש השפעה אנבולית על מטבוליזם של חלבונים. הוא ממריץ ייצור של חלבונים ומעכב פירוק שלהם. יש לו השפעה אנבולית על השרירים, והוא מסייע להגדלת שרירים במקרים של חוסר של GH.
מקובל שהורמון הגדילה מפרק שומנים אצל בני אדם.
הוספת GH גורמת לירידה בהצטברות של שומנים ועלייה במטבוליזם, שמתבטא בעלייה בחומצות שומן חופשיות וגליצרול בדם. GH מפחית את המסה השומנית במיוחד במקרים של אגירת שומנים בתקופת של חוסר של GH.
אי ספיקה של GH גורמת להשמנה, וירידה ברמה של ההורמון נמצאת בהתאמה עם השמנה שקשורה לגיל.
בריקמת השרירים ובכבד הורמון הגדילה מגביר את הספיגה והאחסון של טריגליצרידים, בניגוד להשפעה שלו ברקמת השומן, שם הוא מגביר פירוק של השומנים. אבל ישנם גורמים נוספים המשפיעים על הצטברות של שומנים בשרירים, כגון, תזונה, פעילות גופנית והמצב של הורמוני המין.
ההשפעה של GH על גלוקוז ועל מטבוליזם של שומנים היא מרכיב חשוב באינדוקציה של עמידות לאינסולין. בכבד יש ל-GH השפעה ממריצה לייצור גלוקוז, שיתכן שהיא תוצאה של האנטגוניזם שלו לפעילות של אינסולין שמובילה לעמידות לאינסולין של הכבד. GH מגביר ייצור של גלוקוז על ידי הגברת גלוקוניאוגנזה. ל-GH יש השפעה ממריצה או חוסר השפעה על גלוקוניאוגנזה.
יתכן שעמידות לאינסולין הקשורה ל-GH מתפתחת כתוצאה מהתנועתיות של חומצות שומן חופשיות בריקמת השומן. זה עלול להשפיע על הרגישות לאינסולין בכבד ולגרום לעמידות לאינסולין.
אצל מבוגרים הוספת אסטרוגן מבחוץ עלולה לפגוע בתפקוד המטבולי והאנדוקריני של הכבד. חשיפה לאסטרוגן קשורה לעמידות להורמון הגדילה.
מינונים גבוהים של אסטרוגן עלולים להשפיע על הפעילות המטבולית והאנדוקרינית של GH בכבד. ההשפעה שלהם שונה ממינונים פיזיולוגיים קטנים יותר. אסטרוגן מעכב ייצור של IGF-I בכבד כתלות בריכוז.
לסיכום: אינטראקציות של אסטרוגן ןהורמון הגדילה מתרחשים בעקיפין ברמה של הפרשת GH מההיפופיזה, ובאופן ישיר ברמה התאית.
לאסטרוגן הניתן במתן פומי יש השפעה מזיקה על הפעילות המטבולית של הורמון הגדילה.
חשוב להמשיך לחקור את האינטראקציה ביו הרמון הגדילה והאסטרוגן, כי יש לה פוטנציאל לפגוע בבריאות של בני אדם.
מקורות
1.Mercedes de Mirecki-Garrido, Guerra B. Mateos-Diaz C. et al. The Influence of Estrogens on the Biological and Therpeutic Actions of Growth Hormone in the Liver. Pharmaceuticala 2012, 5: 758-778.
2.Lichanska AM. Waters MJ. How growth hormone controls growth, obesity and sexual dimorphism. Trends Genet. 2008, 24: 41-47.
3. Foryst-Ludwig A. Kintscher U. Metabolic impactof estrogen signaling through ERalpha and ERBETA. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2010, 122:74-81.
4. MeinhardtUJ. Ho KK. Regulation of growth hormone actonby gonadal steroids. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2007, 36: 57-73.
5. Kaplan SA. Cohen P. The somatomedin hypothesis 2007: 50 years later. J. Clin. Endocrinol. Metab, 2007, 92: 4529-4535/
6. Mode A. Gustafasson JA. Sex and the liver- Ajourney through five decades. Drug Metab. Rev. 2006, 38: 197-207
