מחקרים רבים נעשו בעשרות השנים האחרונות על צמחים בעלי השפעה פסיכואקטיבית, ועל המרכיבים שלהם (1). רובם בודקים in vitro השפעה של מרכיבים צמחיים על תאים. מעטים מתארים מחקר שנעשה על חיות מעבדה, ורק מספר קטן מאד של המחקרים נעשו על בני אדם (1). העבודה הנוכחית בודקת את הצמחים והמיצויים שהוכנו מהם, שנערכו עליהם מחקרים קליניים, והם סייעו במשהו לשיפור פעילות המוח (1).
השאלה הנוספת שעבודה זו עוסקת בה היא מדוע מייצר הצמח מרכיבים שפועלים על המוח של האדם, וכיצד הם פועלים (1).
בפני הצמחים עומדים אתגרים רבים. הצמחים, שהם המקבלים הישירים של אנרגית השמש, צריכים להעביר אותה לכל שאר היצורים על פני כדור הארץ. ההתמודדות של הצמחים היא לשרוד על אף היותם נאכלים. הם חייבים למצוא את הדרך לאיזון בין הסובבים אותם שאוכלים אותם כדי להתקיים, לבין הרצון וההכרח שלהם לשרוד.
הצמחים צריכים גם לדאוג לעצמם להאבקה ולפיזור הזרעים שלהם. הם צריכים להתגבר על תנודות במזג האויר, תקופות של יובש ותקופות של גשמים חזקים, רוחות ושאר פגעי מזג האויר.
במשך כל שנות קיומם על פני כדור הארץ למדו הצמחים לסנתז מרכיבים שמגבירים את כושר ההישרדות שלהם, ומסייעים להם להתמודד עם האתגרים העומדים בפניהם (2).
הצמחים משקיעים אנרגיה רבה בבניית המרכיבים, שנוהגים לקרוא להם מרכיבים שניוניים.
הם מגינים על הצמח מפני זיהומים עם חיידקים, וירוסים ופטריות, פועלים כאנטי אוקסידנטים, מנטרלים רדיקלים חופשיים, בולעים קרניים אולטרה סגוליות. ישנם מרכיבים המעכבים נביטה וצמיחה של צמחים אחרים בקירבת הצמח. כך הם מאפשרים לזרעים שהתפזרו מצמח האם לנבוט ולגדול.
ישנם צמחים המייצרים מרכיבים מרים מאד, ואפילו רעילים, כדי למנוע מבעלי חיים לאכול אותם. מרכיבים מעניינים במיוחד הם אלה הפועלים על מערכת העצבים (3). הם פועלים על המתווכים העצביים כאגוניסטים או אנטגוניסטים (4).
דימיון ביולוגי בטבע
תהליכים דומים מתרחשים בטבע בין קבוצות שונות ומינים שונים. לדוגמא, רוב המסלולים המביאים לסינתיזה או לפירוק של חלבונים, חומצות גרעין, פחמימות ושומנים הם דומים ואפילו זהים(1).
כמה מהמולקולות המשמשות כמתווכים עצביים אצל היונקים, כגון, אצטיל כולין, מצויות אצל כל הייצורים האויקריוטיים (5). האנזימים ציטוכרום P-450 מצויים בכל הייצורים החיים וגם בצמחים. הם עוסקים בדה טוקסיפיקציה ומטבוליזם של מרכיבים רבים (6).
גלוטטיון בצורותיו השונות מצוי בכל הייצורים, ומתפקד כנוגד חמצון אנדוגני (7).
מולקולות איתות, כגון,nitric oxide (NO) ממלאות תפקיד דומה בכל עולם החי ובצמחים (8).
אצל בני אדם וחרקים ניתן למצוא אותם מתווכים עצביים, כגון, דופמין, סרוטונין, גלוטמאט, gama-amino-butyric acid- GABA ואצטיל כולין.
המתווך העצבי octopaine שהוא אנלוגי לנור-אדרנלין מצוי אצל חרקים (9).
הכימיקלים העצביים האלה ממלאים לפעמים תפקידים דומים אצל בני אדם וחרקים, ולפעמים תפקידים שונים.
כיצד פועלים הצמחים על מערכת העצבים?
תיאוריה אחת אומרת שההשפעה נובעת מהדמיון במבנה ובתפקוד של המולקולות אצל הצמחים והיונקים. בעיקר עלולים להשפיע מסלולי האיתות שקיימים בכל עולם החי והצומח.
תיאוריה שניה אומרת שהדמיון הוא בין מערכת העצבים האנושית, וזאת של אוכלי העשבים, בעיקר החרקים. המרכיבים שמייצר הצמח כדי לפעול על מערכת העצבים של החרקים, שהם מרבית האכלנים של הצמחים, יפעלו גם על מערכת העצבים של האדם. התגובה אצל האדם עלולה להיות דומה או שונה לחלוטין.
מה ידוע עד היום
מספר גדול מאד של תמציות שצמחים וחומרי טבע מוזכרים במחקרים רבים כמשפיעים על פעילות המוח (10). מיצויים ומרכיבים מ-85 צמחים היו פעילים בטיפול בבעיות נפשיות על מודל של חיות (10). מחקרים קליניים מסודרים נעשו רק על חלק קטן מהצמחים. ב-10 השנים האחרונות פורסמו כ-15.000 מאמרים על מרכיבים צמחיים המשפרים את פעילות המוח (1). הקבוצות הכימיות הגדולות ביותר המצויות בצמחים אלה הם האלקלואידים, טרפנים ופנולים (1).
אלקלואידים
האלקלואידים כוללים כ-12.000 מרכיבים צמחיים טבעתיים, המכילים חנקן. הם מצויים בכ-20% מהצמחים (11). מעריכים ששימוש רפואי באלקלואידים נעשה כבר לפני 5000 שנה. האלקלואידים שמשו כצמחי רעל, נוירוטוקסינים ופסיכדלים (12).
דוגמאות לאלקלואידים: אטרופין, סקופולאמין, היוציאמין, ניקוטין, קפאין, אפדרין, קוקאין, מורפין, סנגוינרין, כלידונין (13).
התועלת של האלקלואידים לגבי הצמח היא שהם רעילים לחרקים ולאוכלי צמחים אחרים. צמחים עשירים באלקלואידים אינם נאכלים (2). לעתים קרובות הם פועלים באופן ישיר על מערכת העצבים (4). הם פועלים כאגוניסטים או אנטגוניסטים למתווכים עצביים, על ידי התקשרות לרצפטורים שלהם, והתערבות במטבוליזם שלהם.
לדוגמא, אלקלואידים מעכבים את האנזים כולין אסטראז, ומגבירים פעילות של אצטיל כולין.
במקרים אחרים האלקלואידים מחקים מבנה מולקולרי של נוירוכימיקלים אנדוגניים (3).
חלק מהאלקלואידים רעילים ליונקים. הם פועלים על מערכת העצבים וגורמים להתמכרות, לשינוי בתפישת המציאות ולהרס.
קפאין
קפאין הוא פורין-אלקלואיד.
תפקידו בצמח הוא הגנה מפני אוכלי העשבים, וגם עיכוב של צמיחה ופוריות של צמחים אחרים (14). הוא מגביר עירנות אצל החרקים, מפחית שינה (15). יש לו השפעה דומה אצל יונקים. הוא מגביר פעילות דופמינרגית וגלוטמינרגית (16).
אצל בני אדם הקפאין הוא המרכיב הפסיכו אקטיבי הנפוץ ביותר בשימוש. הוא מצוי בקפה, בתה, בקקאו, במאטה, ובריכוז גבוה בגוארנה. נערכו מחקרים רבים על הקפאין. בריכוז נמוך הוא מגביר ערנות ופועל כסטימולנט. בריכוז גבוה הוא עלול לגרום לחרדה, חוסר מנוחה, הפרעות בשינה, טכיקרדיה ועצבנות.
ניקוטין
ניקוטין הוא פירידין-אלקלואיד. הוא דוחה חרקים ופרזיטים. הוא רעיל ליונקים, ובלקיחה פומית או בהזרקה מתחת לעור במינון לטלי הוא עלול לגרום למוות.
אדים של ניקוטין גרמו לדרוזופילה היפראקטיביות בריכוז נמוך, והקטנה בפעילות עד לשיתוק בריכוזים הולכים ועולים. הסיבה לפעילות זו היא קישור ישיר לרצפטורים לאצטילכולין ועליה בפעילות הדופמינרגית (17).
ביונקים ניקוטין נקשר ישירות לרצפטורים ניקוטיניים של אצטיל כולין. הוא מגביר שחרור של מתווכים עצביים, כולל אצטיל כולין, גלוטמט, סרוטונין (18). כמה עבודות הראו שהניקוטין מסייע לשיפור הזכרון והכושר הקוגנטיבי. אבל בגלל האופי הממכר שלו, והסכנה מהרעילות לא מומלץ להשתמש בניקוטין.
טרפנים
הטרפנים הם קבוצה גדולה, המונה כ-30.000 מרכיבים הנמסים בשומנים. יחידת המבנה שלהם היא האיזופרן המורכב מחמישה אטומי פחמן. הם מיוצרים על ידי כל עולם החי והצומח. ממיינים אותם לפי מספר יחידות האיזופרן למונוטרפנים,, ססקויטרפנים, דיטרפנים,Sesterpenes (5 יחידות איזופרן), טריטרפנים וטטרה טרפנים.
הם מהווים קבוצה גדולה של מרכיבים, ודרגת הרעילות שלהם היא מצמחי מאכל חסרי רעילות לחלוטין ועד לצמחי רעל. בין הטרפנים יש כאלה שהם אנטי ויראליים, אנטי בקטריאליים ואנטי פטרייתיים, ויש כאלה שתפקידם למשוך אל הצמח את המאביקים ואת מפזרי הזרעים (1).
הטרפנים משפיעים גם כן על מערכת העצבים של חרקים. יש ביניהם כאלה הפועלים על מערכת ה-GABA. יש להם פעילות אגוניסטית ואנטגוניסטית על ידי קשירה לרצפטורים של GABA.
צמחים מייצרים אקדיסטרואידים מסטרולים שהם אנלוגים להורמונים של חרקים.הם מגינים על הצמח בכך שהם מתערבים במסלול החיים של חרקים, בכך שהם עלולים לעכב צמיחה או מטמורפוזה שלהם (19).
מונוטרפנים מצויים בטבע כשמנים נדיפים בצמחים, לדוגמא, צינאול, גרניול. הם מעכבים גידול של מיקרואורגניזמים.
טרפנים מצויים בטבע בתוך תרכובות שונות. הספונינים הם גליקוזידים של טריטרפנים. הם רעילים לבעלי חיים בעלי דם קר, כגון, דגים, צפרדעים, חלזונות. הם מהווים מרכיב חשוב אצל הצמחים האדפטוגנים המגבירים עמידות של בני אדם בפני מצבי לחץ, ומגבירים פעילות של המוח.
גינקו בילובה
הצמח המקובל ביותר בעולם לשמירה על פעילות המוח. באירופה מרבים לתת אותו באופן קבוע לאנשים זקנים וכן במקרים של דמנטיה (20). הצמח מעכב PAF, מגביר ייצור של תחמוצת חנקן- NO, מגביר זרימת דם למוח וזרימת דם היקפית, מגן על תאי המוח כאנטי אוקסידנט יעיל. נעשו מחקרים רבים המוכיחים את יעילות כצמח נואוטרופי באנשים צעירים וזקנים (21).
הגינקו מכיל פלבונואידים וטרפנים, שפועלים בצמח כנוגדי חרקים ואנטי מיקרוביאלים. העלים בדרך כלל אינם מותקפים על ידי חרקים, וגם אינם רגישים למחלות הנגרמות על ידי וירוסים ופטריות. אין זחל שגדל על עלי הגינקו. המרכיבים של הצמח מגינים עליו מפני פגיעה סביבתית.
מחקר שנעשה על ידי Cochrane סיכם תוצאות של 33 מחקרים. בסיכום נאמר שהתוצאות מוכיחות שיש שיפור בכושר הקוגנטיבי ובתפקוד המוח אצל אנשים המשתמשים בגינקו (22).
לעומת זאת התפרסם מחקר שטען ש-3069 אנשים עם דמנטיה, בגיל 72-96, קבלו 120 מ"ג של מיצוי מגינקו פעמיים ביום. המחקר טוען שלא היה הבדל בין המטופלים בגינקו לבין קבוצת הביקורת (23). בתשובה עונה Kaschel (24) שבמחקר נתנו תוצאות כלליות ולא התחשבו בשינויים שחלו אצל אנשים בודדים. הוא סיכם 29 מחקרים והסיק ששימוש קבוע בגינקו מביא לשיפור בתפקוד, בזכרון לטווח ארוך ובריכוז (24).
מליסה רפואית
המליסה נחשבת כבר למעלה מ-2000 שנה כצמח הפועל על מערכת העצבים, מפחית חרדות ומשפר מצב רוח (25). השמן הנדיף מכיל מונוטרפנים וססקויטרפנים כולל, geranial, neral, citronellal, geranyl acetate, beta caryophyllene, 1,8 cineol (26). השמן הנדיף מעכב נמטודות ווירוסים. הצמח מעכב אצטי כולין אסטראז. יש לו אפיניות ל-GABA. הוא מעכב GABA transaminase, ובכך מגביר פעילות של GABA.
Panax ginseng
הג'ינסנג הוא צמח מוערך בסין כבר 5000 שנה. הוא ידוע ברפואה הסינית המסורתית כצמח המסייע לשיפור הכושר הקוגנטיבי, מגביר זכרון ומגביר חיוניות. המרכיבים העיקריים שלו הם כ-40 ספונינים טריטרפניים הידועים בשם ג'ינסנואידים. תפקידם בצמח הוא להגן עליו מפני פטריות, וירוסים, חיידקים וחרקים (27).
כמה מחקרים שנערכו מול קבוצת ביקורת הוכיחו את יעילות הג'ינסנג כמסייע לשיפור הזכרון, להגברת מהירות המחשבה, לדיוק הזכרון ולשיפור כושר הביצוע (28). הג'ינסנג נחשב לצמח אדפטוגן הפועל על מערכת העצבים והמערכת האנדוקרינית.
Salvia officinalis, Salvia lavandulifolia
בכתבים שפורסמו ביוון העתיקה לפני למעלה מ-2000 שנה דווח על המרוה הרפואית והמין lavandulifolia S. כצמחים המשפרים את פעילות המוח.
המרכיבים הפעילים האחראית לפעילות זאת הם קבוצה של פוליפנולים, ומונוטרפנים המצויים בצמח בשמן הנדיף שהוא מייצר. מרכיבים אלה מגינים על הצמח מפני חרקים.
טינקטורות מהצמח והשמן הנדיף מעכבים אצטיל כולין אסטראז (29). כמה מחקרים מבוקרים הוכיחו שמיני מרווה מסייעים לשיפור הזיכרון, כושר הריכוז והערנות (30).
פנולים
קבוצה גדולה המונה כ-10.000 מרכיבים שונים, הנפוצים מאד בכל עולם הצומח. ישנן כמה קבוצות של פוליפנולים. הגדולה מביניהן היא הפלבונואידים, שמספרם מגיע ל-6000 תרכובות שונות. הריכוז שלהם בצמח מגיע לפעמים ל-10% מהמשקל היבש של הצמח.
ישנם בין הפנולים מרכיבים הדוחים פטריות ווירוסים, אבל רובם ממלאים תפקיד של אנטי אוקסידנטים, בולעים קרניים אולטרה סגוליות, נותנים צבע לצמח שמושך חרקים שמאביקים אותו, מצויים בפירות שבעלי חיים אוכלים ומפזרים את הזרעים, מייצרים צבע כהה בקליפת הפרי שמגן על הזרע והנבט.
מבין הפנולים יש כאלה המגיעים אל תא העצב ופועלים עליהם כאנטי אוקסידנטים. הם מונעים נזק לתאי המוח.
הפנולים, וביוחד הפלבונואידים נפוצים מאד בין הצמחים, והם מהווים מרכיב חשוב בתזונה של האדם. יש המלצות רבות להקפיד על אכילת פירות וירקות המכילים פלבונואידים כדי למנוע מחלות ניווניות של העיניים, למנוע מחלות דלקתיות ולהגן על פעילות המוח.
מוצרים תעשייתיים רבים פותחו מהפלבונואידים המצויים בצמחים, והנמכרים כמרכיבים בודדים, כגון, קוורצטין, ממרכיבים פנוליים אחרים, כגון, Resveratrol ומפנולים אחרים המומלצים בשימוש פנימי וחיצוני.
לסיכום, בספרות העתיקה שבאה מהודו, סין, מצרים, יוון ורומא מוזכרים צמחים המסייעים לשמור על פעילות המוח, למנוע איבוד זיכרון וירידה בכושר הקוגניטיבי. מחקרים קליניים על צמחים אלו התחילו רק בשנים האחרונות. עבודות רבות פורסמו על מרכיבים בודדים שנבדקו על תאים בתרבית, על השפעה של צמחים על חרקים, עכברים וחולדות.דרושים מחקרים שיגדירו את המרכיבים הפועלים על מוח האדם, שיסייעו להבנה של מנגנון הפעולה שלהם, להבנה של מנגנונים של סינרגיזם, ויתנו תוצאות אמינות החוזרות על עצמן במחקרים שיעשו על ידי קבוצות שונות של חוקרים.
מקורות
1. Kennedy DO. Wightman EL. Herbal Extract and Phytochemicals; Plant Secondary Metabolites and the Enhancement of Human Function. American Society for Nutrition, Adv. Nut. 2011, 2: 32-50.
2. Harborne JR. Introduction to ecological biochemistry. 4th ed. London: Elsvier, 1993.
3. Wink M. Evolution of secondary metabolites from an ecological and molecular phylogenic perspective. Phytochemistry, 2003, 29: 913-920.
4. Wink M. Interference of alkaloids with neuroreceptors and ion channels. Stud. Nat. Proc. Chem. 2000, 21: 3-122.
5. Kawashima K. Misawa H. Moriwaki Y. et al. Ubiquitous expression of acetylcholine and its biological functions in life forms without nervous systems. Life Sci. 2007, 80: 2206-2209.
6. Scott JG. Liu N. Wen Z. Insect cytochromes p450 diversity, insecticide resistance and tolerance to plant toxins. 1. Comp. Biochem. Physiol C Pharmacol Toxicol Endocrinol. 1998, 121: 147-155.
7. Dalle-Donne I. Rossi R. Colombo G. et al. Protein S-glutathioneylation; a regulatory device from bacteria to humans. Trends Biochem. Sci. 2009, 34: 85-96.
8. Palavan-Unsal N. Arisan D. Nitric oxide signaling in plants. Bot. Rev. 2009, 75; 203-229.
9. Farooqui T. Octopamine-mediated neuromodulation of insect senses. Neurocham. Res. 2007, 32: 1511-1529.
10. Zhang ZJ. Therapeutic effects of herbal extracts and constituents in animal models of psychiatric disorders. Life Sci. 2004, 75; 1659-1699.
11. Zulak K. Liscombe D. Ashaihra H. et al. Plant secondary metabolism in diet and human health. Oxford : Blckwell Publishing 2006. p. 102-136.
12. Goldman P. Herbal medicines today and the roots of modern pharmacology. Ann Intern Med, 2001, 135: 594-600.
13. Zenk MH. Juenger M. Evolution and current status of the phytochemistry of nitrogenous compouns. Phytochem. 2007, 68: 2757-2772.
14. Ashihara H. Sano H. Crozier A. Caffeine and related purine alkaloids; biosynthesis, catabolism, function and genetic engineering. Phytochemistry, 2008, 69: 841-856.
15. Ho KS. Sehgal A. Drosophila melanogaster: an insect model for fundamental studies of sleep. Methods Enzymol. 2005, 393: 772-793.
16. Ferre S. An update on the mechanism s of the psychostimulant effects of caffeine. J. Neurochem. 2008, 105: 1067-1079.
17. Wolf FW. Heberlein U. Invertebrate models of drug abuse. J. Neurobiol., 2003, 54: 161-178.
18. Di Matteo V. Pierucci M. Di Giovanni G. et al. The neurobiological bases for the pharmacotherapy of nicotine addiction. Curr. Pharm. Des. 2007, 13: 1269-1284.
19. Cespedes CL. Salazar JR. Martinez M. Insect growth regulatory effects of some extracts and sterols from Myrtillocactus geometrizans (Cactaceae) against Spodoptera frugiperda and Tenebrio molitor. Phytochem. 2005, 66: 2481-2493.
20. Berger P. Ginkgo leaf extract . Medical Herbalism, 2001, 2; 5-6.
21. Mix JA. Crews WD. An examination of the efficacy of Ginkgo biloba extract EGb 761 on the neuropsychologic fubctioning of cognitively intact older adults. J. Altern. Complement Med. 2000, 6: 209-219.
22. Moulton PL. Boyko LN. Fitzpatrrick JL. et al. The effect of Ginkgo biloba on memory in healthy male volunteers. Physiol. Behav. 2001, 73; 659-665.
23. Birks JG. Grimley E. Van Dongen M. Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst. Rev. 2009, CD003120.
24. Kaschel R. Ginkgo biloba specificity of neuropsychological improvement. A selective review in search of differential effects. Human Psychopharmacol. 2009, 24: 345-370.
25. Kennedy DO. Scholey AB. The psychopharmacology of European herbs with cognition –enhancing properties. Curr. Pharm. Des. 2006, 12: 4613-4623.
26. Tittel G. Wagner H. Bos R. Chemical composition of the essential oil from Melissa. Planta Med. 1982, 46; 91-98.
27. Sparg SG. Light ME. Van Staden J. Biological activities and distribution of plant saponins. J. Ethnopharmacol. 2004, 94: 219-243.
28. Kennedy DO. Scholey AB. Wesnes KA. Differential, dose dependent changes in cognition performance following acute administration of a Ginkgo biloba/Panax ginseng combination to healthy young volunteers. Nutr. Neurosci. 2001, 4: 399-412.
29. Savelev SU. Okello EJ. Perry EK. Bytyryl-and acetyl-cholinesterase inhibitory activities in essential oils of Salvia species and their constituents. Phytother. Res. 2004, 18; 315-324.Kennedy D. Dodd F. Robertson B. et al. Monoterpenoid extract of sage- Savia lavandulifolia with cholin-esterase unhibiting properties improve cognitive performance and mood in healthy adults. J. Psychopharmacol. Epub. 2010, Oct. 11.
מקור התמונה https://www.google.com/blank.html
