פטריית ההריסיום Hericium erinaceus במחלות ניווניות של מערכת העצבים: על הפטריה, על סביבתה, וכמה היא רחוקה מקו המטרה?
Hericium erinaceus in neurodegenerative diseases: From Bench to Bedside and Beyond, How Far from the Shoreline?
(5)9 by Federico Brandalise et al., J. Fungi 2023,
תרגום ועריכה: פרץ גן, alalim.p@gmail.com
H. erinaceus ידועה גם בשמות נפוצים שונים, כגון רעמת אריה, פטריית ראש קוף, שן מזוקן, קיפוד מזוקן או Yamabushitake. מין זה נפוץ בעיקר באסיה, אירופה וצפון אמריקה, אך לאחרונה דווח על ממצאים חדשים באזורים גיאוגרפיים שונים. באירופה, התפשטותו הגיעה למדינות רבות. באיטליה היא נפוצה וידועה באזור הים התיכון, הכולל בעיקר את מרכז ודרום איטליה, מלבד האיים סרדיניה וסיציליה.
H. erinaceus גדלה בעיקר על עצים חיים, גוססים או מתים רחבי עלים, בעיקר אלון, אגוז, אשור ואחרים. היא נמצאת בדרך כלל בגומות בקליפה ובפצעים.
הפטריה מאופיינת מורפולוגית על ידי ספורופור (גוף פרי) דמוי קיפוד כדורי, עם בליטה לא מפוצלת באורך 1-4 ס"מ. הספורופור הוא פחות או יותר שעיר, כמו גם בעל ריח בולט. החלק החיצוני לבנבן וסיבי. צבעו לבן בשלבי הצמיחה המוקדמים, לאחר מכן הופך לקרם, ובסוף הופך לצהוב-חום או חום, כשהתיישן.
סקירה זו מתמקדת בראיות זמינות ומעודכנות החושפות את ההשפעות הנוירו-פרוטקטיביות והנואוטרופיות של תוספי תזונה של H. erinaceus, תוך ניסיון למלא את הפער בין מחקרים פרה-קליניים לניסויים קליניים. למרות נתונים קיימים החושפים את ההשפעות הנואוטרופיות (נואוטרופי = מקדם פעילות קוגניטיבית) של H. erinaceus, רק מספר מצומצם של מחקרי התערבות נערכו עד כה, בעוד שאחרים נמשכים כעת.
הקשר בין צריכת פטריות והפרעה קוגניטיבית קלה (MCI) נחקר במחקרי חתך ואורך אשר בוצעו על קבוצות מאופיינות היטב במרכז המחקר של דיאטה והזדקנות בריאה (DaHA), באוניברסיטה הלאומית של סינגפור (NUS). מעניין לציין כי לנבדקים מבוגרים שחיים בקהילה אשר צרכו יותר משתי מנות שבועיות של פטריות (מנה מוגדרת כ-150 גרם) היה סיכון מופחת עד 50 אחוז לפתח MCI בהשוואה למשתתפים מבוגרים שצרכו פטריות פחות מפעם בשבוע. ממצאי מחקר אלו תומכים בתפקיד הסביר של פטריות והחומרים הביו-אקטיביים שלהן בקידום רווחה קוגניטיבית, כמו גם עיכוב ניוון עצבי.
ככל הידוע לנו, אין עדיין תרופות המבוססות על רכיבי H. erinaceus זמינות לשימוש קליני בסין או ביפן. בסין, השימוש המסורתי ב-H. erinaceus מבוסס בעיקר על השפעותיה במערכת העיכול, כתוסף מונע או מרפא במחלות כרוניות של מערכת העיכול, כגון מחלת קרוהן. ביפן, השימוש המסורתי ב-H. erinaceus קשור יותר לתכונותיה הנוירו-פרוטקטיביות למערכת העצבים המרכזית.
מינים מהסוג Hericium ידועים כמייצרים הרבה מטבוליטים משניים, שרבים מהם אחראים לתכונות המועילות לבני אדם ולבעלי חיים. בפרט, H. erinaceus ידועה היטב בתכולת מטבוליטים נוירו-פרוטקטיבים כגון הטרפנואידים הריצנונס ו-erinacines, מטבוליטים נוגדי חמצון ואימונומודולטים כגון פוליסכרידים, ומטבוליטים אנטי-אייג'ינג כגון "ויטמין אריכות ימים" L-ergothioneine (ERGO).
התפטיר וגוף הפרי ((sporophore של H. erinaceus מכילים כמות גדולה במיוחד של מולקולות שונות מבחינה מבנית, כולל כ-70 מטבוליטים משניים שונים אשר עשויים להיות פעילים מבחינה ביולוגית. ניתן לחלק את התרכובות הביו-אקטיביות הללו לקבוצות עיקריות של חומרים אורגניים: פוליסכרידים, דיטרפנואידים מסוג ציאתן, ונגזרות של granyl-resorcilate, אלקלואידים, לקטונים וסטרואידים. מבין אלה, ארינאצינים, ציאתין-דיטרפנואידים והרצינונים (C-H), נגזרות של אלכוהול בנזיל המופקים מהתפטיר ומגוף הפרי משכו מדענים בשל ההשפעות הנואוטרופיות שלהם.
ארגותיוניאין (ERGO) הוא חומר תזונתי "חיוני" נוסף. סינתזה דה נובו של ERGO תוארה בפטריות שונות, כולל Basidiomycota . ERGO הוא נוגד חמצון רב עוצמה, הפועל כסורק רדיקלים חופשיים ומגן תאי, המסוגל להחליש מתח חמצוני ונזקי ניטרוסאמין הנגרמים על ידי פפטיד נוירוטוקסי, ולהפחית את המוות האפופטוטי המושרה על ידי בטא-עמילואיד בתאי PC1 . מסלול נוגד-חמצון תוך תאי מופעל על ידי ERGO בהצלת תאים, כדי להימלט מאפופטוזיס הנגרם על ידי מתח. הוכח כי ERGO מפחית את הנפרוטוקסיות הנגרמת על ידי ציספלטין, המכוונת לתופעות האפופטוטיות דרך p53.
ERGO תזונתי נספג ביעילות ובמהירות מהמעי הדק ומופץ לרקמות גוף רבות, כולל מוח העכבר, והוא נשמר מאוד לאחר מתן אוראלי בבני אדם. בפרט, הוכח כי ERGO מוגבר, המתווך על ידי ביטוי יתר של OCTN1, הוא בעל אפקט מגן-תאי ברקמות פגועות (כגון כבד, לב, מפרקים ומעי), המאופיינות בעקה חמצונית גבוהה ודלקת. לכן, הצטברות נוגד החמצון ERGO in vivo יכולה להיות מנגנון שימושי אדפטיבי המופעל על מנת למזער נזקי חמצון באמצעות תרכובת טבעית אקסוגנית, וגם לווסת את קליטתו וריכוזו.
כמות נכבדת של נתוני ספרות הוכיחה גם את ההשפעות המועילות של ERGO in vivo על קוגניציה וזיכרון. כמה מאמרים חשפו שטיפול ב-ERGO הצליח למנוע את החסרים הקוגניטיביים במודלים של עכברים של AD, הפחית פלאקים עמילואידים, עקה חמצונית והציל את חילוף החומרים של גלוקוז. יתר על כן, מחקרים אחרים in vivo הראו כי תוסף ERGO שניתן במשך 88 ימים הגן מפני זיכרון וחוסר למידה במודל של הזדקנות מואצת, והפחית את העקה החמצונית. כמו כן, דווח כי הטיפול המשולב של ERGO ומלטונין הראה השפעות מועילות גבוהות יותר בהשוואה לכל טיפול בודד. יתרה מכך, טיפול ב-ERGO החזיר את ליקוי הלמידה והזיכרון שנגרמו על ידי ציספלטין בעכברים, כנראה באמצעות עיכוב של עקה חמצונית וחמצן שומנים במוח. בנוסף, הוכח שטיפול ERGO שנמשך שבועיים היה מספיק כדי לשפר את התגובה לבדיקות התנהגות בעכברים, להגביר את הביטוי של סמני היווצרות סינפסות בנוירונים בהיפוקמפוס.
נוכחות ERGO הוערכה לאחרונה בזני H. erinaceus האיטלקיים באמצעות HPLC-UV-ESI/MS . ERGO נמדד בכמויות דומות הן בתפטיר והן בספורופור, כאשר ה-H. erinaceus primordium הראה את הריכוז הגבוה.
מיקרוביוטת המעי והמוח מתקשרים זה עם זה באמצעות מספר מנגנונים, ותקשורת דו-כיוונית זו נקראת ציר המעי-מיקרוביום-מוח. כיום, גם אם התהליכים המובילים לתקשורת בין מיקרוביוטת המעי למוח עדיין אינם ברורים, ידוע שתקשורת זו יכולה להיות ישירה, דרך מערכת העצבים של המעי והעצב התועה ((vagal, או עקיפה – באמצעות גירוי השחרור של מספר מולקולות כגון חומצות שומן קצרות שרשרת, חומצות אמינו, ויטמינים, הורמונים ונוירוטרנסמיטורים המשפיעים על חילוף החומרים ועל מערכת החיסון, אשר בתורו משפיע על שלמות מחסום הדם-מוח ועל תפקוד המוח.
מספר מחקרים קליניים נערכו על השפעות נואוטרופיות של H. erinaceus.
מחקר פיילוט התערבותי נערך לאחר מתן אוראלי של H. erinaceus ל-31 נבדקים מעל גיל 50 שהיו בריאים ובעלי תפקודים קוגניטיביים תקינים. האבקה היבשה של H. erinaceus sporophore (0.8 גרם*ארבע פעמים ביום, במשך 12 שבועות) נבדקה במחקר השוואתי אקראי, כפול-סמיות מבוקר פלצבו-קבוצתי מקביל. שלושה מבחנים שונים שימשו להערכת ההשפעות של H. erinaceus על תפקודים קוגניטיביים: Mini Mental State Examination (MMSE), מבחן למידה מילולי-זוגי-שייך סטנדרטי ושימור חזותי בנטון. הראשון הוא הערכה של זיכרון אסוציאטיבי ואפיזודי. צריכה אוראלית של H. erinaceus שיפרה משמעותית את התפקודים הקוגניטיביים ומנעה הידרדרות. המחברים הגיעו למסקנה שצריכה דרך הפה של H. erinaceus בטוחה ונראית שיטה נוחה למניעת דמנציה, עד כה. בקבוצה בגיל האוניברסיטה (n = 24), בליעה של 10 גרם H. erinaceus ליום במשך 4 שבועות לא עוררה שינויים מובהקים סטטיסטית לא של קוגניציה ולא של סמני גמישות מטבולית.
ליקוי קוגניטיבי קל (MCI) נחשב בדרך כלל לשלב הראשוני בין הירידה הקוגניטיבית של הזדקנות נורמלית לבין הירידה החמורה יותר של דמנציה.
היעילות של מתן אוראלי של H. erinaceus לשיפור ליקוי קוגניטיבי נבדקה בניסוי קליני מבוקר פלצבו כפול-סמיות של 30 חולים יפנים שאובחנו עם MCI . MCI נבדק עם סולם התפקוד הקוגניטיבי, המבוסס על ה-Revised Hasegawa Dementia Scale (HDS-R) . H. erinaceus ניתנה במשך 16 שבועות כארבע טבליות של 250 מ"ג המכילות 96% אבקת ספורופור יבשה, שלוש פעמים ביום. לאחר 4 שבועות של צריכה, נוטרו תפקודים קוגניטיביים. בהשוואה לקבוצת הפלצבו, קבוצת H. erinaceus הראתה תוצאות מוגברות משמעותית של סולם התפקוד הקוגניטיבי (ציון 22-25 לעומת 30); לאחר הפסקת הצריכה, הציונים ירדו באופן משמעותי. הבטיחות של צריכת H. erinaceus נבדקה באמצעות ניתוח מעבדה ואושרה על ידי היעדר תוצאות שליליות. עם זאת, הרכב התרכובות הביו-אקטיביות הכלולות בטבליות H. erinaceus אשר שמשו למחקר זה לא נבחן בהרחבה.
מטופלים עם AD קלה (n=49) נחקרו עבור התפקודים הקוגניטיביים שלהם במחקר כפול-סמיות מבוקר פלצבו בקבוצה מקבילה. המתן דרך הפה כלל 15 מ"ג של ארינצין -A ליום כ-H.erinaceus mycelia (EAHE) מועשרת ב-erinacine-A. הערכות קוגניטיביות, בדיקות עיניים, איסוף סמנים ביולוגיים, הדמיה עצבית וניתוחי בדיקות מעבדה לבדיקת בטיחות נבדקו לאורך כל הדרך. בקבוצת EAHE, לאחר 49 שבועות של התערבות EAHE, נצפה שיפור מובהק בציון MMSE, ונמצא הבדל משמעותי בציון פעילויות אינסטרומנטליות של חיי היומיום בין שתי הקבוצות.
לסיכום, מסת הנתונים המדעיים שדווחו לא משאירה ספק לגבי התכונות הנואוטרופיות של H. erinaceus. כמו כן, נראה בבירור כי חומרים נואוטרופיים שונים קיימים גם בתפטיר H. erinaceus וגם בספורופור. בין התרכובות הביו-אקטיביות, ERGO היא אחת המבטיחות ביותר. פעילות מחקרית זו נחוצה כדי להשיג תוספי תזונה, מזון פונקציונלי או תרופות לקידום מוח בריא. יתר על כן, המרכיבים הפעילים תרופתית, כמו גם אופן הפעולה, דורשים מחקר קליני מעמיק נוסף.
Erinacine A הכלול בתפטיר הוא אחד ממרכיבי המפתח האחראים להשפעות הנואוטרופיות של H. erinaceus, כפי שאושר הן במבחנה והן במחקרים פרה-קליניים in vivo. יתרה מכך, תמציות ספורופורים הוכחו כבעלי כוח נוירוטרופי או נוירו-פרוטקטיבי. במחקרי הפיילוט הקליניים שדווחו לעיל, נבדקה צריכה דרך הפה של ספורופור כמזון מועיל, וחשפה שיפור בתפקודים קוגניטיביים ספציפיים. כדי להגדיל עוד יותר את מערך החומרים הנואוטרופיים, סורק הרדיקלים החופשיים והנוגד חמצון החזק ERGO המגן על תאים, הכלול בתפטיר ובספורופור, מחליש מתח חמצוני ונזקי ניטרוזאמין במוח פגוע או מזדקן.
המחברים רוצים להדגיש שבעקבות התערבות H. erinaceus, נוסף על הפנוטיפ הפתולוגי המשופר אשר הוכח באופן עקבי בניסויים קליניים, המסלול המולקולרי במורד הזרם האחראי על ההצלה הפנוטיפית מערב, כפי שהוכח במבחנה ובמחקרים פרה-קליניים, גם את גורם הגדילה העצבי ((NGF ואת הגורם הנוירוטרופי המוחי ((BDNF. עם זאת, המחברים מדגישים את הצורך הדחוף במחקרים קליניים מעמיקים נוספים, כדי להבהיר את אופן הפעולה שבאמצעותו תרכובות H. erinaceus מסוגלות לקדם התאוששות נוירו-פיזיולוגית תפקודית באדם, ולהעריך את הקשר בין H. erinaceus, מיקרוביוטה וקוגניציה בבני אדם.
אוקטובר 2024. לתגובות: alalim.p@gmail.com
