נוירוטרנסמיטור

נוירוטרנסמיטור

תאי גליה (Glia):

מקור השם גליה הוא glue דבק. מספרם במוח עולה פי 10 עד פי 50 בהשוואה למספר תאי העצב במוח. הם ממלאים תפקידים חשובים במבנה ובתפקוד של המוח.

מבחינים בשני סוגים עיקריים:

אסטרוציטים (astrocytes): מקור השם ביוונית ומשמעותו תא דמוי כוכב. הם ממלאים תפקיד חשוב  בהגנה על תאי המוח. הם משתתפים בבידוד תאי המוח, ובעיקר בבידוד אזורי הסינפסות. הם מהווים חלק מהמחסום דם-מוח, ומונעים מעבר של חומרים מזיקים מהדם אל תאי המוח.

אוליגודנדרוציטים (oligodendrocytes): תאים מרובי ענפים. תפקידם העיקרי הוא לייצר מיאלין, שהוא חומר שומני העוטף ומבודד אקסונים. הם מצויים רק במוח.

אקסונים המצויים על פני הגוף מכוסים במיאלין הנוצר על ידי תאי Schwann.

המיאלין נוצר בתהליך התפתחותי איטי למדי. אצל רוב התינוקות האקסונים אינם עטופים במיאלין. השלמת תהליך ייצור המיאלין מביא להשלמת התפקוד של אותו חלק במוח.

מעבר של אינפורמציה בתוך תאי עצב (נוירונים):

העברת האינפורמציה בתוך תא עצב נעשית על ידי מעבר של אותות חשמליים. המוליכות החשמלית מבוססת על המתח החשמלי בין הצד החיצוני והפנימי של התא. היונים המצויים בתמיסה מימית אינם יכולים לחדור דרך הממברנה. הם עוברים בתוך תעלות המצויות בתוך הממברנה. התעלות הן מבנים חלבוניים גדולים ספציפיים לכל יון. הן יכולות להיות פתוחות או סגורות. חדירות הממברנה גדלה ככל שיש יותר תעלות פתוחות.

המתח החשמלי בין פנים וחוץ התא נשמר על ידי משאבת הנתרן-אשלגן הפועלת באופן קבוע ותמידי, במנגנון אקטיבי, הצורך אנרגיה רבה. המשאבה מוציאה נתרן החוצה ומכניסה אשלגן. היא אינה מאפשרת ליונים להתאזן.  

מעבר של אינפורמציה בין תאי עצב:

הגרוי העצבי עובר מתא עצב אחד לשני באמצעות מרכיבים כימיים הנקראים מתווכים עצביים- נוירוטרנסמיטורים. ההעברה מתרחשת במבנה הנקרא סינפסה. הזרימה בסינפסה היא חד כיוונית, מהטרמינל של האקסון הפרה-סינפטי אל

הטרמינל הפוסט-סינפטי. האקסון יכל להתקשר לכל מקום לאורך התא השני, לדנדריטים, לגוף התא או לאקסון.

כשהגירוי העצבי מגיע לקצה של אקסון פרה-סינפטי, משתחררות ממנו מולקולות של נוירוטרנסמיטור המתפזרות במירווח שבין שני תאי עצב. הנוירוטרנסמיטור עובר עם האקסון אל התא הפוסט-סינפטי שם הוא גורם לשינוי בפוטנציאל החשמלי, שמעורר את ההעברה החשמלית של הגירוי בתוך התא.

הנוירוטרנסמיטורים מצויים בתוך מבנים כעין שלפוחיות (vesicles) בתא הפרה-סינפטי. הוסיקולות נודדות לכוון הממברנה שבקצה התא הפרה-סינפטי (הטרמינל), מתמזגות עם הממברנה, שנפתחת באזור המיזוג, והנוירוטרנסמיטורים נשפכים אל הסינפסה. עם סיום הפעולה נעשה מיחזור של הוסיקולות.

הקשר בין הפעולה החשמלית והפעולה הכימית נעשה על ידי יוני סידן, המצויים בריכוז גבוה יותר מחוץ לתא. כאשר מגיע פוטנציאל הפעולה לאזור הפרה-סינפטי, נפתחות תעלות הסידן. יונים חיוביים של סידן חודרים פנימה אל הטרמינל, והם משפיעים על חלבונים המצויים בתא וגורמים לתנועה ותזוזה של מבנים בתא, תנועת הוסיקולות והנוירוטרנסמיטורים.

המולקולות של הנוירוטרנסמיטורים שהשתחררו מהתא מתקשרות לקולטנים מיוחדים המצויים על פני השטח של התא הפוסט-סינפטי. לכל הקולטנים יש תת-טיפוסים רבים בשביל כל נוירוטרנסמיטור. קולטנים מצויים גם בתא העצב הפרה-סינפטי. בדרך כלל הם פועלים לעיכוב שחרור של נוירוטרנסמיטורים נוספים.

ההתקשרות לקולטן היא רגעית. מולקולות הנוירוטרנסמיטור ניתקות מיד מהקולטן, והוא מתפנה לקליטה של מולקולות נוספות. הסילוק המהיר של הנוירוטרנסמיטור נעשה לפי שני מנגנונים:

1. ספיגה מחדש- re uptake, הנוירוטרנסמיטור נשאב פנימה אל הטרמינל הפרה-סינפטי.

2. פירוק אנזימטי של הנוירוטרנסמיטור על ידי אנזים אחד או יותר.

מתווכים עצביים (נוירוטרנסמיטורים) עיקריים:

מתווך עצבי        נגזר מ..             מקום הסינתיזה

אצטילכולין        כולין              CNS  עצבים פרסימתטיים

סרוטונין 5-HT  טריפטופן         תאים במעי   CNS                   GABA       גלוטמט            CNS

גלוטמט              חומצה גלוטמית CNS

אספרטט                                   CNS

גליצין                                      חוט השדרה

היסטמין            היסטידין          היפותלאמוס

אפינפרין           טירוזין             מדולה של האדרנל,CNS    

נור-אפינפרין      טירוזין            עצבים סימפתטיים,CNS

דופמין               טירוזין            CNS

אדנוזין              ATP              עצבים פריפריים, CNS

ATP                                      עצבי חישה, עצבים במעי

                                              עצבים סימפתטיים 

תחמוצת חנקן-NOארגינין        מע. העיכול, CNS      

אצטיל כולין

אצטילכולין הוא הנוירוטרנסמיטור הראשון שהתגלה. הןא בודד ב-1921 ע"י ביולוג גרמני O. Loewi. הוא מורכב ממולקולה פשוטה המיוצרת מכולין ואצטיל-קואנזים A.

אצטילכולין הוא יוצא דופן משאר הנוירוטרנסמיטורים בכך שאינו קשור לחומצה אמינית. כולין מגיע לגוף מהתזונה. אצטיל-קואנזים A מצוי בכל תאי הגוף, והוא מהווה חלק ממעגל יייצור האנרגיה.

החיבור ביניהם נעשה באמצעות האנזים choline-o-acetyltransferase. תאי עצב המייצרים ומשחררים אצטילכולין נקראים תאי עצב כולינרגיים.

אצטילכולין מנוטרל על ידי acetylcholinesterase המצוי בקצות העצבים. האנזים מפרק אותו לכולין ואצטיל. הכולין נספג (reuptake) על ידי תאי העצב, ומשמש לייצור אצטילכולין. עיכוב של האנזים אצטילכולין אסטראז גורם לעליה בריכוז של אצטילכולין.

אצטילכולין נקשר לשתי קבוצות עיקריות של קולטנים. זיהו אותם על ידי קישור לשני חומרים ספציפיים: ניקוטין ומוסקרין הם נקראים לכן קולטנים ניקוטיניים ומוסקריניים. כל אחד מהם נקשר לפי מנגנון מיוחד.

השפעה של אצטילכולין

אצטילכולין הוא הנוירוטרנסמיטור העיקרי בהיקף הגוף, והוא משפיע על התקשורת שבין מערכת העצבים והשרירים. הוא שולט בכיוון התנועה של כל אחד מהשרירים. כל תנועה מחייבת שחרור של אצטילכולין.

האינפורמציה עוברת דרך אקסון המסתיים על סיב של שריר. נקודת המפגש בין השריר והעצב, שבה נעשית הפעלת השריר על ידי העצב נקראת neuromuscular junction. האקסון שמגיע מחוט השדרה מתחלק לטרמינלים אחדים שמתקשרים לסיבי עצב. אצטילכולין הוא המתווך העיקרי  להעברת אינפורמציה אל השרירים.

בנוסף, אצטילכולין מעביר מסרים מהמוח אל האיברים הפנימיים. חלק מהאיברים אמנם פועלים באופן אוטונומי, אבל הם מווסתים על ידי המוח.

אצטילכולין מצוי במוח בכמה צברים של תאים. הוא אינו מפוזר בכל תאי המוח. הוא משפיע על הזכרון, כושר הלימוד, ויסות הטמפרטורה, השינה, התיאבון, נטיה לתוקפנות. ההשפעה שלו יותר גלובאלית ולא רגעית.

אצל חולים במחלת אלצהיימר מצאו, בין השאר, תמותה גבוהה של תאים המייצרים אצטילכולין. תרופות המשמשות לטיפול במחלה מבוססות על עיכוב של האנזים אצטיכולין-אסטראז. ההשפעה שלהן מוגבלת, והן אינן עוצרות את המחלה. יש כנראה קשר למחלת האלצהיימר ולאצטילכולין, אבל הוא לא הגורם היחידי או העיקרי.

גז עצבים מבוסס גם הוא על עיכוב אצטילכולין אסטראז. העיכוב במקרה זה אינו הפיך. נוצר עודף גדול של אצטילכולין הגורם לעוויתות של השרירים, חוסר תפקוד של האיברים הפנימיים, ולמוות.

ספרות.

Hanson B.A. Understanding Medicinal Plants. Their Chemistry and Therapeutic Action. The Haworth Herbal Press New York, 2005.

Biochemistry of Nerve Transmission. www.med.unibs.it/marchesi/nerves.html

Biochemistry of neurotransmitters. http://web.indstate.edu/theme/mwking/nerves.html

נוירוטרנסמיטורים מונואמיניים:

נוירוטרנסמיטורים מונואמיניים הם קבוצה של נוירוטרנסמיטורים שהמבנה שלהם מבוסס על חומצה אמינית אחת. ניתן לחלק את הקבוצה לשתי תת קבוצות:

קטכולאמינים– catecholamines שהם נגזרות של החומצה האמינית טירוזין, כוללים דופמין, אפינפרין ונוראפינפרין.

אינדולאמינים– indolamines שהם נגזרות של החומצה האמינית טריפטופאן כוללים בעיקר סרוטונין.

המונואמינים הם נוירוטרנסמיטורים גלובליים, בעלי השפעות כלליות על תפקודים נרחבים של המוח, ולא על העברה של אינפורמציה רגעית. שחרור האינפורמציה פחות ממוקד בהשוואה להעברה עם אצטילכולין.

האקסון המשחרר מונואמינים מכיל התרחבויות לאורכו לקראת קצה התא. הנוירוטרנסמיטור מצוי בהתרחבויות אלה. הוא משתחרר ומשפיע על הדנדריט הפוסט-סינפטי, ועל דנדריטים נוספים באזור. כך הוא משפיע במשותף על תאים רבים, ומאפשר השפעה כללית ורחבה.

קטכולאמינים

קטכולאמינים נוצרים מהחומצה האמינית טירוזין, שנוצרת בכבד מפניל אלנין, באמצעות האנזים phenyalanine hydroxylase. הטירוזין מגיע מהכבד לתאי עצב המייצרים קטכולאמינים. שם הוא עובר סדרה של ריאקציות כימיות המביאות לייצור של (3’4-dihydrophenylalanine)–DOPA. האנזים DOPA decarboxylase הופך את ה-DOPA לדופאמין. dopamine beta-hydroxylase הופך דופאמין לנוראפינפרין, וממנו נוצר אפינפרין.

נוראפינפרין ואפינפרין

בחומר השחור של המוח נוצר רק הדופאמין. במדולה של האדרנל דופאמין הופך לאפינפרין ונוראפינפרין.

הטירוזין יהפוך לדופאמין ואחר כך לנוראפינפרין ואפינפרין רק בתאים בהם מצויים האנזימים והקואנזימים הדרושים לריאקציות אלה.    

דופאמין

לקטכולאמינים יש השפעות מזרזות ומעכבות על מערכת העצבים ההיקפית, וכן גם השפעה על מערכת העצבים המרכזית.

הם פועלים על כלי הדם של תאי שריר חלקים, ומגבירים אספקת דם לעור ולקרומים ריריים. יש להם השפעה ממריצה על הלב, שמתבטאת בהגדלת תפוקת הלב ובהגברת ההתכווצויות.

הפעילות המעכבת מתבטאת בתאי שריר חלקים של דופן המעי, בדרכי הנשימה והריאות, ובכלי הדם המובילים דם לשרירי השלד.

קטכולאמינים נקשרים לשתי קבוצות של קולטנים, המכונים אלפה ובטא-קולטנים אדרנרגיים. הקטכולאמינים הם נוירוטרנסמיטורים אדרנרגיים, והם מיוצרים בתאי  עצב אדרנרגיים.

דופאמין מעורב ביצירת תנועה. למדו הרבה על תפקידו בתנועה מתוך תצפיות קליניות ומחקריות על חולים במחלת פרקינסון, שהיא מחלה ניוונית במערכת העצבים. רעד, קושי בהתחלה ובסיום של תנועות, קשיחות של השרירים, קשיים בדיבור ובבליעה הם בין הסימפטומים המאפיינים את המחלה.

דופאמין מעורב בפונקציות נוספות, כגון בתחושות של הנאה ומוטיבציה.

פעילות יתר של דופאמין קשורה למחלת הנפש הקשה סכיזופרניה, המתבטאת באיבוד קשר עם המציאות, בהזיות, בתפקוד לקוי בחברה ובעבודה, בהפרעות בחשיבה.

התרופות שמשתמשים בהן לטיפול בפסיכוזה חוסמות קולטנים של דופאמין במוח. הן מפחיתות את פעילות הדופאמין ומסייעות להפחתת הסימפטומים.

סיום פעילות הדופאמין נעשה בשתי דרכים:

reaptake- המולקולה נשאבת אל הטרמינל הפרה-סינפטי.

פירוק אנזימטי- האנזים המשותף לפירוק כל המונואמינים נקרא monoamine oxidase- MAO. עיכוב האנזים גורם לעליה בריכוז דופאמין וסרוטונין, ותורם לשיפור מצב הרוח. תרופות הפועלות במנגנון זה משמשות לטיפול בדכאון.

אנזים נוסף פועל על אפינפרין ונוראפינפרין והופך אותם לבלתי פעילים. האנזים הוא  catecholamine-o-transferase-COMT.

נוראפינפרין 

הוא הנוירוטרנסמיטור העיקרי במערכת העצבים הסימפטטית. הוא נקשר לארבעה קולטנים שונים, המכונים אלפה 1, אלפה 2, בטא 1, בטא 2. הוא מצוי במוח ובעצבים היקפיים. יחד עם אצטילכולין הוא חלק ממערכת השליטה על האיברים הפנימיים. תרופות רבות להפרעות בלב ובכלי הדם פועלות באמצעות השפעתן על קולטנים אלה.

נוראפינפרין משפיע גם על מצבים של עירנות ועל ויסות מצב הרוח. תרופות רבות נגד דכאון חוסמות reuptake של נור- אפינפרין. הן מכונות tricyclic antidrpressants.

הגוף מגיב על מצבי חירום בשחרור של נוראפינפרין ואפינפרין מבלוטת יותרת הכליה לזרם הדם. העצבים משחררים גם הם אפינפרין ונוראפינפרין. 

הם גורמים ללב לפעום במהירות, לאישונים להתרחב, לנשימה מואצת, לפעילות מצומצמת של מערכת העיכול, לזרימה מהירה של דם אל השרירים ולתגובה מהירה של הגוף כולו. במקרים של היפוגליקמיה, המוח מגיב על ריכוז הסוכר הנמוך בגירוי יותרת הכליה לשחרר אפינפרין, שמגרה את הכבד לשחרר גלוקוז לזרם הדם.

ברפואה נעשה שימוש באפינפרין במקרים של אנאפילקסיס שהיא תגובה אלרגית חריפה לחלבון זר, לתרופות, לעקיצות של חרקים או למזון. חשיפה חוזרת עם האלרגן עלולה לגרום לשחרור מוגבר היסטמין ומתווכי דלקת אחרים, שעלולים לגרום להיצרות דרכי הנשימה ולשיבוש של פעילות הלב. האדם עלול להכנס למצב של הלם.

הטיפול הראשון שנותנים הוא זריקת אפינפרין שבדרך כלל עוצר את התגובה האנאפליקטית.

סרוטונין

סרוטונין- 5-hydroxytryptamine, 5HT נוצר על ידי הידרוקסילציה וקרבוקסילציה של טריפטופאן. הריכוז הגבוה ביותר של סרוטונין (90%) מצוי בתאים שבמערכת העיכול. השאר נמצא בטסיות הדם ובמערכת העצבים המרכזית.

גופי התא של תאי עצב המכילים סרוטונין מצויים בגזע המוח. משם הם מקרינים אל ההיפותלאמוס, המערכת הלימבית ואל מוח השדרה. תאי העצב המכילים סרוטנין מכונים סרוטונרגיים. לאחר שחרור הסרוטונין מהתאים הוא נשאב רובו בחזרה פנימה על ידי התאים הסרוטונרגיים. תרופות המעכבות את ה-reuptakeשל הסרוטונין, כגון פרוזק, מאריכות את שהותו בסינפסה. הן תורמות לשיפור מצב הרוח והן משמשות כתרופות נגד דכאון.

סרטונין מתחבר למספר רב של קולטנים סרוטונרגיים, המחולקים לקבוצות ולתת קבוצות. חלקם פרה-סינפטיים וחלקם פוסט-סינפטיים. הקולטנים מפוזרים במערכת העיכול, במערכת הלימבית ובטסיות הדם.

לדוגמא, 5HT2A משפיע על צימות של טסיות דם וכיווץ של שרירים חלקים. 5HT3 מצוי במערכת העיכול וקשור להקאה. הקולטן 5HT4  מצוי במערכת העיכול ומשפיע על התנועות הפריסטלטיות. הקולטנים 5HT6  ו-5HT7  מפוזרים במערכת הלימבית ומשפיעים על מצב הרוח.

מלטונין

נוצר מסרוטונין בבלוטת האיצטרובל והרישתית, שבהם מצוי האנזים N-acetyltransferase. התאים של בלוטת האיצטרובל  משחררים מלטונין אל הדם ואל הנוזל של מוח השדרה. מלטונין נוצר בעיקר בלילה והוא מצוי בריכוז נמוך בשעות היום. מחזוריות יום ולילה נשלטת על ידי נוראפינפרין שמשתחרר מעצבים סימפטתיים המעצבבים את בלוטת האיצטרובל. מלטונין מעכב סינתיזה ושחרור של נוירוטרנסמיטורים אחרים, כגון דופאמין ו-GABA.

GABA g-aminobutyric acid

לכמה חומצות אמיניות יש השפעה מעוררת או מעכבת על מערכת העצבים. גלוטמאט מצוי ב-30-40% מהסינפסות במוח, והוא פעיל כנוירוטרנסמיטור מעורר.

GABA נוצר כתוצאה מדה-קרבוקסילציה של גלוטמאט על ידי glutamate decarboxylase (GAD). אנזים זה מצוי בקצות עצבים במוח וכן בתאי בטא של הפנקריאס.  

GABA נקשר לשלושה קולטנים, GABA-A, B, C .   

GABA-A ו-C מגבירים את מוליכות הכלור בתאי העצב הפרה-סינפטיים. הם פותחים תעלות כלור או אשלגן. כניסת יוני כלור שליליים או יציאת יוני אשלגן חיוביים גורמת להגדלת הפרש הפוטנציאל החשמלי בין התא לבין הנוזל ה-בין תאי. מצב זה נקרא היפרפולריזציה. המתח של הממברנה מתרחק מהסף הדרוש לעירור של דחף עצבי, וכך פועל GABA כנוירוטרנסמיטור מעכב.  במקרים שהריכוז של GABA נמוך עלול האדם לסבול מהפרעות הקשורות לחרדה ולדאגנות-יתר.

חוסר ב-GABA באזורים מסוימים במוח עלול לגרום לאפילפסיה. התרופות לאפילפסיה מגבירות את פעילות ה-GABA. תרופות להרגעה בנזודיאזפניות, כגון, ואליום, מגבירות את פעילות ה-GABA.

אלכוהול וברביטוראטים משפיעים על הקולטנים ל-GABA. הם מעכבים ומשקיטים את המוח עד למצב של הרדמה.

צמחים המרגיעים את מערכת העצבים, כגון, פסיפלורה וולריאנה פועלים גם הם על הקולטנים של GABA.

הקולטן GABA-B פועל על ידי התקשרות לG-פרוטאינים. אלה הם חלבונים מסוג guanine nucleotide binding protein. הם משתייכים לקבוצה גדולה של אנזימים הנקראים GTPases.

ספרות.

Enna SJ. 2000, GABA-B receptor signaling pathways. In; Mohler H. (ed) Pharmacology of GABA and Glycine Neurotransmission, pp.329-342, Springer-Verlag, ISBN 354067163

Quian H. Dowling JE. 1993, Novel GABA responses from rod-driven retinal horizontal cells. Nature 361; 162-164.

Johnston GR. 1996, GABA-C receptors: relatively simple transmitter-gated ion channels? Trends Pharmacol. Sci. 17: 319-323.Sivilotti L. Nistri A. 1991, GABA receptor mechanisms in the CNS. Prog. Neurobiol. 36: 35-92.

מקור התמונה What are neurotransmitters? – Queensland Brain Institute – University of Queensland (uq.edu.au)

חזרה לחנות