ציטוכרומים P-450 (CYP) הם קבוצה של אנזימים המכילים מולקולה של heme, ויון של ברזל הוא קופקטור שלהם. הם מעורבים במטבוליזם של רוב התרופות המצויות היום בשוק. ציטוכרומים P-450 החשובים ביותר למטבוליזם של תרופות הם: CYP 2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5 CYP1A2 (1). היכולת לצפות אם לתרופה מסוימת תהיה אינטראקציה עם CYP מהווה היום שאלת מפתח בתעשיית התרופות (2).עיכוב של CYP יכחל להיות הפיך או בלתי הפיך (2).תוספי מזון ומוצרים צמחיים עלולים גם הם להשפיע על CYP (3). רוב הצמחים שפועלים על CYP מעכבים את הפעילות שלהם, אבל יש כאלה שמעודדים את פעילות הציטוכרומים, כגון, פרע מחורר, מיני אכינצאה וג'ינסנג אסיאתי (4).מוכרת גם התופעה של עיכוב התלוי בזמן כלומר, העיכוב מתפתח אחרי שימוש ממושך בצמח או בתרופה (2).במקרים רבים, מוצרים מצמחי מרפא מעכבים CYP בניסויים in vitro, והעיכוב אינו נראה בניסויים קליניים בחיות מעבדה או בבני אדם (2). ישנם כמה הסברים לתופעה זו. אחד מהם הוא השימוש בשיטות מיצוי ובממיסים שונים של הצמחים שמשתמשים בהם בניסויים in vitro. למרות שהם נשטפים שוב ושוב, יתכן שהמרכיבים שנשארים משפיעים על האנזימים (5).בניסויים קליניים משפיעה הספיגה של החומרים, וכן אנזימים ותהליכים נוספים המתרחשים במערכת העיכול ובכבד (5).ככל שמתרבים המחקרים העוסקים בצמחי מרפא הולכים ומתרבים מספר הצמחים שמוכחים in vitro כמעכבים מרכיבים שונים של ציטוכרומים.
צמחים המעכבים מרכיבים של ציטוכרומים
P-450 (2): CYP1A2 תה שחור, תה ירוק, הרפגופיטום, Salvia miltiorrhyza, אכינצאה, ג'ינסנג מיץ אשכוליות, Polygonum multiflorum, קאוה, שוש קירח, רסברטרול, פרע מחורר
CYP2B6: שוש קירח, לוטאולין
CYP2C8: הרפגופיטום, גינקו, חומצה אוסנית
Polygonum multiflorum CYPC9: חמוציות, הרפגופיטום, אכינצאה, שמן אקליפטוס, בכור אביב, שום, ג'ניסטאין, ג'ינג'רג'ינסנג, גינקו, חותם זהב, מיץ אשכוליות, Polygonum multiflorum מיצוי מזרעי ענבים, תה ירוק, קאוה, שוש קירח, לוטאולין, גדילן מצוי, פרע מחורר, Saw palmetto, סויה, כורכום, חומצה אוסנית ולראינה רפואית
CYP2C19: הרפגופיטום, אכינצאה, שמן אקליפטוס, בכור אביב, שום, גינקו, ג'ינסנג, קאוה, גדילן מצוי, פרע מחורר, חומצה אוסנית, ולריאנה רפואית
Polygonu, multiflorum CYP2D6: סימיסיפוגה, פלפל שחור, הרפגופיטום, אמג'ליקה סינית, אכינצאה, בכור אביב, ג'ניסטאין, ג'ינג'ר, ג'ינסנג, גינקו, חותם זהב, מיץ אשכוליות, מיצוי מזרעי ענבים, תה ירוק, קאוה, לוטאולין, גדילן מצוי, קאוה, פרע מחורר, סויה, Yohimbine, Polygonum
multiflorum CYP2E1: אכינצאה, שום, ג'ינסנג, קאוה, רסברטרול, פרע מחורר, גרגיר הנחלים
CYP3A4: בטא-קרוטן, אכינצאה, פלפל שחור, תות עץ שחור, פטל שחור, אונקריה, קמומיל, אונקריה, הרפגופיטום, אנג'ליקה סינית, אכינצאה, אליטרוקוקוס, בכור אביב, חרצית ריחנית, שום ג'ניסטאין, גינקו, ג'ינסנג, חותם זהב, מיץ אשכוליות, מיצוי מזרעי ענבים, תה ירוק, קאוה, שוש קירח, לוטאולין, גדילן מצוי, אורגנו, רימון, פומלה, תלתן אדום, רסברטרול, מרוה פירות של שיזנדרה, פרע מחורר, כורכום, ולריאנה רפואית Saw palmetto, Polygonum multiflorum S. miltiorrhiza
פלפל שחור
בבדיקות in vitro התקבל עיכוב לכמה מרכיבים של ציטוכרומים. בבדיקות in vivo התקבלה אינטראקציה עם rimfapicin, propranolol, spartein, theophylline. האינטראקציה היתה תלויה בזמן (6).מחקרים קליניים הראו עיכוב בפינוי של מרכיבים כאשר השתמשו בפלפל שחור לאורך זמן. ניסויים שנעשו עם 20 מ"ג של piperine במשך שבוע אחד הראו עיכוב של אנזימים אחדים מקבוצת ציטוכרום P-450 (6).
Cimicifuga racemosa במחקרים in vitro הראו עיכוב חלש של CYP. העיכוב מיוחס לגליקוזידים הטריטרפניים שבודדו מהצמח (7). במחקרים קליניים שנעשו עם הצמח לא נמצא עיכוב של CYP והמסקנה היא שאין אינטראקציות בין סימיסיפוגה ותרופות (8).
מיני אכינצאה
האינטראקציות שמצאו in vitro בין אכינצאה ואנזימים שונים מקבוצת ה-CYP לא פגעה בפופולריות של הצמח. אמנם, במחקרים קליניים עיכוב CYP על ידי המינים השונים של אכינצאה הוא קטן מאד ולא משמעותי (8).
שום- Allium sativum
מחקרים in vitro הראו שכמה ממרכיבי השום מעכבים אנזימים מקבוצת CYP. מחקר אחד הראה שישנם מרכיבים שעלולים להגביר פעילות שלכמה אנזימים מקבוצת CYP (9).מחקרים קליניים מועטים בדקו השפעה של שום על CYP. מחקר אחד הראה עיכוב של 22% של CYP2E1 אחרי שימוש רצוף בשום במשך 28 יום (10).
גינקו בילובה
מחקרים in vitro מראים אינטראקציות של כמה ממרכיבי הגינקו עם אנזימים מקבוצת ציטוכרומים. מחקרים קליניים רבים נעשו על גינקו, והם לא הראו עיכוב משמעותי של CYP (11,12).Hydrastis canadensis עיכוב של CYP התקבל במחקר שנעשה על 12 מתנדבים בריאים (13).
מיץ אשכוליות
מיץ אשכוליות הוא מעכב יעיל של אנזימים מקבוצת ציטוכרום P-450 (14). ה-FDA בארה"ב דורש עכשיו מחברות התרופות לציין על הקופסה שמסוכן לקחת את התרופה עם מיץ אשכוליות. האחראים לעיכוב הם כנראה הפורנוקומרינים המצויים במיץ (2). שניים מהפורנוקומרינים השכיחים ביותר במיץ הם ברגמונטין ודיהידרוברגמונטין (2).מיצים של פירות אחרים הוכחו כמעכבים של CYP in vitro (15). הראו אינטראקציה עם מיץ רימונים, פטל שחור, תות עץ שחור (15).עיכוב של CYP לא התקבל במחקרים קליניים עם תה ירוק, שוש קירח, גדילן מצוי, רסרבטרול, Saw palmetto ועם מיצוים מסויה.
פרע מחורר
מחקרים קליניים הראו שאין אינטראקציה בין פרע מחורר לCYP בשימוש קצר מועד, עד שמונה ימים. שימוש ממושך עלול להשפיע על CYP במעי ובכבד (16).מחקרים in vitro הראו עיכוב וזירוז של CYP. היפרפורין מבודד היה מעכב פעיל של CYP, היפריצין היה כמעט ללא השפעה.
לסיכום, העיכוב הברור ביותר של CYP, והסכנה שעיכוב זה ישפיע על המינון של תרופות, התקבל עם מיץ אשכוליות. מחקרים רבים הראו אינטראקציות in vitro בין צמחים ו-CYP. חלק מהצמחים שנבדקו מצויים בשימוש מאז אלפי שנים, ללא תלונה מצד המשתמשים. העיכוב לא נראה כשמשתמשים בצמחים בצורת חליטה, מירתח או טינקטורה, כפי ששואלים מחקרים רבים "איפה האינטראקציה".
מקורות
1. Gurwitz HJ. Field TS. Avron J. et al. 2000, Incidence and preventability of adverse drug events in nursing homes. Am. J. Med. 109: 87-94.
2. Foti RS. and Wahlstrom JL. 2008, The role of dietary supplements in cytochrome P450-mediated drug interactions, Bol Latinoam. Caribe Plant Med Aromticas, Vol. 76-84.
3. Brazier NC. and Levine MA. 2003, Drug- herb interaction among commonly used conventional medicines: a compendium for health care professionals. Am. J. Ther. 10: 163-169.
4. Tirona RG. and Bailey DG. 2006, Herbal product-drug interactions mediated by induction. Br. J. Clin. Pharmacol. 61: 677-681.
5. Gurley B. 2005. In vivo assessment of potential herb drug interactions. Botanical –mediated effects on human drug metabolizing enzymes (CYPs) and trensportees in: Inernational Conference on Quality and safety Related to Botanicals, Oxford, MS.
6. Bano O. Raina RK. Zutsgi U. et al. 1991, Effect of piperine on bioavailability and pharmacokinetics of propranolol and theophylline in healthy volunteers. Eur. J. Clin. Pharmacol. 41: 615-617.
7. Tsukamoto S. Aburatani M and Ohta T. 2005a .Isolation of CYP3A4 inhibitors from the Black Cohosh (Cimicifuga racemosa). Evid Based Complement Alternat. Med. 2: 223-226.
8. van den Bout-van den Beukel CJ. Koopmans PP.et al. 2006, Possible drug metabolism interactions of medicinal herbs with antiretroviral agents. Drug Metabolism Rev. 38: 477-514.
9. Wu CC. Sheen LY. Chen HW. et al. 2002 , Differential effects of garlic oil and its three major organosulfur components on the hepatic detoxificaton system in rats. J. Agric. Food Chem. 50:378-383
10. Markowitz JS. Devane CL. Chavin KD. et al. 2003a Effects of garlic (Allium sativum) supplementation on cytochrome P4502D6 and 3A4 activity in healthy volunteers. Clin. Pharmacol. Ther. 74; 170—177.
11. Greenblatt DJ. Von Moltke LL. Luo Y. et al. 2006b, Ginkgo biloba does not alter clearance of flurbiprofen, a cytochrome P-450-2C9 substance. J. Clin. Pharmacol. 46: 214-221.
12. Mohutsky MA. Anderson CD. Miller JW. et al. 2006, Ginkgo biloba; evaluation of CYP2C9 drug interactions in vitro and in vivo. Am. J. Ther. 13: 24-31.
13. Gurley BJ. Gardner SF. Hubbard MA. et al. 2005b, In vivo effects of goldenseal, kava kava, black cohosh, and valerian on human cytochrome P4501A2, 2d6, 2e1, and 3A4/5 phenotypes. Clin. Pharmacol. Ther. 77: 415-426.
14. Lown KS.Baily DG. Fontana RJ. et al. 1997, Graefruit juice increases felodipine oral availability in humans by decreasing intestinal CYP3A protein expression. J. Clin. Invest. 99: 2545-2553.
15. Hidaka M. Okumura M. Fujita K. et al, 2005, Effects of pomegranate juice on human cytochrome p4503A (CYP3A) and carbamazepine pharmacokinetics in rats. Drug Metabol. Dispos. 33; 644-648. Gurley BJ. Gardner SF. Hubbard MA. et al. 2002, Cytochrome p450 phenotypic ratios for predicting herb-drug interactions in humans. Clin. Pharmacol. Ther. 72: 276-287.
16. מקור התמונה What Are Digestive Plant Enzymes? • Earth.com • Earthpedia
