מתוך מאמר של Carol Greider משנת 1998 (1).
בשנת 1961 פרסמו Hayflick ו- Moorehead מחקר, שבו הם טענו שתאים פיברובלסטיים מתחלקים בתרבית 40 עד 50 פעמים, ואז מפסיקים להתחלק, מזדקנים ומתנוונים(2). במחקרים שנעשו מאוחר יותר מצא Hayflick שתאים שנלקחים מאדם בגיל מבוגר יותר מספר חלוקות התא קטן בהרבה משל תאים הנלקחים מצעירים. הוא הסיק שמספר חלוקות התא מוגבל אצל בני האדם, ומספר החלוקות בתרבית תלוי בגיל התא, או בגיל האדם ממנו נלקחו התאים(3). בשנת 1978 עבדה E. Blackburn על DNA של שוטון חד תאי Tetrahymena. מרבים להשתמש בשוטון זה כמודל לניסויים רבים.
המחקר שלה הביא אותה לידי מסקנה שקצות הכרומוזומים, הטלומרים, בנויים מיחידות פשוטות של DNA די.אן.איי (4). בהמשך הבינו החוקרים שהם עלו על תופעה שקיימת ביקום מאז תחילת התפתחות החיים, ושמנגנון זהה מצוי אצל האויקריוטים (1).בשנת 1984, Carol Greider, שעבדה במעבדה של Blackburn זיהתה את האנזים טלומראז, ומצאה שהוא מוסיף יחידות של DNA לקצות הכרומוזומים, ומונע את התקצרותם (5). הטלומראז הוא אנזים פולימראז בעל מבנה מיוחד. הוא כולל RNA שהוא חלק ממבנה האנזים, ובנוסף נותן את התבנית לסינתיזה של יחידות של טלומרים (6).בסוף שנות השמונים של המאה ה-20 נושא הטלומרים התחיל לעניין חוקרים נוספים. תוצאות של מחקרים שהתחילו להצטבר הראו שבתאי זרע הטלומרים יותר ארוכים מאשר בתאים סומטיים. שבתאים שנלקחו מעור של אנשים זקנים הטלומרים קצרים יותר מאשר בתאים מעור של צעירים. והתחיל המחקר על הקשר בין הטלומרים וסרטן (7,8). בתחילת שנות התשעים של המאה ה-20 נסחו כעין מודל על הטלומרים וההזדקנות של התאים, שהיה בגדר השערה עד שהוכיחו אותו על ידי ניסויים. נאמר בו: טלומרים מתקצרים בתאים שמתחלקים בגלל הבעיה של רפליקציה בקצות הכרומוזומים ובגלל העדר של טלומראז. תאי זרע מכילים טלומראז והם שומרים על אורך הטלומרים. התקצרות הטלומרים מאותת לתאים להפסיק להתחלק והתא מזדקן. תאים סרטניים משפעלים את הטלומראז, ששומר על אורך הטלומרים ואפילו מאריך אותם. תאי סרטן אינם מתים והם יכולים להמשיך ולהתחלק בלי סוף. בתרביות של תאים יש כמה חלוקות, עד שהתאים עוברים כעין משבר של גדילה ורובם מתים. המעטים שישרדו ולא ימותו הם אלה שמשפעלים טלומראז, והטלומרים שלהם אינם מתקצרים אלא שומרים על אורכם ואף מתארכים. הם הופכים לתאים נצחיים שאינם מזדקנים וממשיכים להתחלק (1). הניסויים שנערכו אשרו בודאות את ההשערה שאורך הטלומרים קובע את סוף חלוקת התאים ואת כניסתם לתהליך של זיקנה והתנוונות (9).
מקורות
1. Greider C. Telomeres and senescence: The history, the experiment, the future, Current Biology, 1998, 8: R178-R181.
2. Hayflick L. Moorehead PS. The serial cultivation of human diploid strains. Exp. Cell Res. 1961, 25: 585-621.
3. Hayflick L. The limited in vitro lifetime of human diploid strains. Exp. Cell Res. 1965, 37: 614-636.
4. Blackburn EH. Gall JG. A tandemly repeated sequence at the terminal of the extrachromosomal ribosomal RNA genes in Tetrahymena. J. Mol. Biol. 1978, 120: 33-53.
5. Greider CW. Blachburn EH. Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts. Cell, 1985, 43: 405-413.
6. Greider CW. Blacburn EH. A telomeric sequqnce in the RNA of Tetrahymena telomerase required synthesis. Nature 1989, 337: 331-337.
7. Cooke HJ. Smith BA. Variability at the telomeres of human X/Y pseudoautosomal region. Cold Spring Harbor Symp. Quant Biol. 1986, 51: 213-219.
8. Harley CB. Futcher AB. Greider CW. Telomeres shorten during aging of human fibroblasts. Nature 1990, 345: 458-460.
9. Vaziri H. Benchimol S. Reconstitution of telomerse activity in normal human cells leads to elongation of telomeres and extended replicative life span . Curr. Biol. 1998, 8: 279-282.
טלומרים
הטלומר הוא אזור שיש בו רצף של DNA החוזר על עצמו בקצות הכרומוזומים. השם טלומר נלקח מיוונית, טלוס הוא קצה מסלול או סוף הקטע. תפקידו של הטלומר להגן על הכרומוזומים מפני הרס ומפני מיזוג עם כרומוזומים אחרים. תיאורית הטלומר והקשר שלו להזדקנות של תאים הוצעה לראשונה על ידי מדען רוסי בשם Olonikov (1). הוא טען שבכל חלוקה של תא קצה הכרומוזומים אינו עובר תהליך של שכפול, ולכן הכרומוזומים מתקצרים. החלק שמתקצר הוא הטלומר, ועם התקצרות הטלומרים התא מזדקן. הכרומוזומים מאבדים עם התקצרות הטלומרים את האינפורמציה הגנטית המצויה בקצוות, וזה מגביל את מספר החלוקות שהתא יכל לעבור, ומביא למותם של תאים. טלומרים מצויים בכרומוזומים לינאריים של מרבית היצורים האויקריוטיים, ויצורים פרוקריוטיים מעטים. אצל בעלי חוליות ה-DNA של הטלומר מורכב ממאות או אלפי רצפים קצרים עשירים בנוקלאוטיד גואנוזין TTAGGG החוזרים על עצמם. הראו שבכל חלוקה של תא שנבדקה בתרביות תאים, הכרומוזומים מאבדים כ-50 נוקלאוטידים של רצף טלומרי (2). החוקרים הציעו שהתקצרות הטלומרים היא הקוצבת את מספר חלוקות התא (3). כשהטלומר מגיע לאורך מסוים, ניתן האות למנוע חלוקות נוספות של התא (3). תאים שאינם מתחלקים מזדקנים ומתים. בתאים הגדלים בתרבית ואינם מתים לא ראו התקצרות של הטלומר עם חלוקת התא, התאים יכולים להמשיך ולהתחלק ללא הגבלה (4). בתאים שנלקחו מגידולים סרטניים נמצאו טלומרים שאינם מתקצרים, והתאים ממשיכים להתחלק.
טלומראז
האנזים Telomerase מאפשר את הארכת הטלומרים בקצות הכרומוזום. החוקרים Elizabeth Blackburn, Carol Greider ו- Jack Szostak קבלו פרס נובל בשנת 2009 על מחקרם על פעילות הטלומראז על הכרומוזומים. באדם הטלומראז הוא ריבונוקלאופרוטאין שמרכיב ה-RNA שלו משמש תבנית שעליה נוצרים הרצפים החוזרים שמצטרפים לטלומרים. באמצעות reverse transcriptase של הטלומראז נוצר עותק של DNA המשלים את ה-RNA העצמי של האנזים (5). תוצר DNA זה מתאחה עם הקצה של הכרומוזום. האנזים טלומראז פעיל בתאים סומטיים של האדם בשלב הראשון של ההריון ומפסיק להיות פעיל בשליש האחרון של ההריון. פעילות הטלומראז דרושה כדי לאזן את תהליך התקצרות הכרומוזומים המתרחש עם כל שכפול של DNA על ידי האנזים DNA-polymerase. אורך הטלומר נקבע על ידי איזון בין מספר חלוקות התא לבין פעילות הטלומראז (6).מחקרים מראים שעודף חמצון ודלקת מגביר את התקצרות הטלומרים (7).לויטמין D יש השפעה על אורך הטלומרים של תאי דם לבנים המצויים בכלי הדם ההיקפיים (8). הראו שיש קשר בין ריכוז גבוה של ויטמין D בדם ואורך הטלומרים בתאי הדם הלבנים. הם מסיקים שויטמין D הוא בעל השפעה חיובית על מחלות הקשורות לגיל (8).
טלומראז וסרטן
תאי סרטן צריכים למצוא דרך לשמר את ה-DNA של הטלומרים שלהם כדי שיוכלו להמשיך להתחלק. הם מגבירים את פעילות הטלומראז כדי שיאריך את הטלומרים שלהם, ויהפוך אותם לתאים שאינם מתים. ב-90% מסוגי הסרטן השונים מצאו עליה משמעותית בפעילות הטלומראז. חוקרים מציעים להיעזר בבדיקת פעילות של טלומראז לאבחון סרטן. מכיון שטלומראז אינו פעיל בתאים סומטיים, אבל פעיל בתאי סרטן. הציעו גם לעכב את פעילות הטלומראז במקרים של סרטן, כדי לגרום לתאי הסרטן להזדקן ולמות. הצליחו לעשות זאת בתאים מתרבית של תאים אנושיים עם סרטן השד והפרוסטטה. יש סיכון רב בטיפול כזה, כי עיכוב של הטלומראז עלול לפגוע בפוריות, בריפוי של פצעים, בייצור תאי דם ותאים של מערכת החיסון. המחקרים העוסקים בטלומרים והטלומראז המאריך אותם ומונע את מות התא, הם חדישים ואינטנסיביים. האמנם ניתן יהיה למנוע את ניוון התאים והרקמות בעזרתם? האם ניתן יהיה לעכב את הזיקנה כפי שהאמינו רבים כשגילו אותם? האם עיכוב של פעילות הטלומראז אצל חולים בסרטן, אמנם יסייע להרס ולניוון של התאים הסרטניים? גילוי הטלומרים והטלומראז פתח בפני עולם המדע פתח להבנה חדשה של תהליכים ברמה של הביולוגיה המולקולרית, שמשפיעים על התהליכים הבסיסיים ביותר, הקשורים למחלה ובריאות, אורך החיים, זיקנה, מחלות ניווניות והעיכוב האפשרי שלהן.
מקורות
1. Olonikov AM. A theory of marginotomy. J. Theor. Biol. 1973, 41: 181-90.
2. Allsopp RC. Vaziri H. Patterson C. et al. Telomere length predicts replicative capacity of human fibroblasts. Oroc. Natl. Acad. Sci (USA) 1992, 89: 10114-10118.
3. Harley CB. Futcher AB. Greider CW. Telomeres shorten during aging of human fibroblasts. Nature, 1990, 345: 458-460.
4. Kim NW. Piatyszek MA. Prowse KR. et al. Specific association of human telomerase activity with immortal cells and cancer. Science. 1994, 260:2011-2014.
5. Weinrich Sl. Pruzan R. Ma L. et al. Reconstitution of human telomerase with the template RNA component hRT and the catalytic protein subunit hTRT. Nature Genet, 1997, 17: 498-500.
6. Nakayama J. Tahara H. Tahara E, et al. Telomerase activation by hTRT in human normal fibroblasts and hebatocellular cacinomas. Nature Genet 1998, 18: 65-68.
7. De Meyer T. Rietzschel ER. De Buyere ML. et al. Studying telomeres in a longitudinal population based study. Front. Biosci. 13: 2960-2970.Richard JB. Valdes AM. Gardner JP. et al. Higher serum vitamin D concentrations are associated with longer leukocyte telomere length in womwn. Am. J. Clin. Nutr. 2007, 86; 1420-1425.
8. מקור התמונה Intravenous NAD+ and Your Telomeres | Wholehealth Chicago
